L’anticorps de Netris Pharma offre un nouvel espoir contre le cancer du pancréas

C’est l’un des cancers les plus agressifs, avec en moyenne 11% de survie à 5 ans. Alors que les cas de cancer du pancréas augmentent en France, l’efficacité des traitements est mise à mal par la capacité des cellules cancéreuses à résister aux chimiothérapies.

Dans le prolongement des travaux conduits par une équipe de scientifiques du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard, CNRS / Inserm / Université Lyon), Netris Pharma a mis au point un candidat médicament, capable de lever les mécanismes de blocage qui conduisent aux métastases et inhibent la réponse à la chimiothérapie. Cet anticorps, baptisé NP137, fruit de 10 ans de recherche, bloque la nétrine, protéine connue pour favoriser le développement et la progression des cellules cancéreuses.

« La nétrine est produite de façon aberrante dans le cancer »

Tout commence en 2006. L’équipe de recherche lyonnaise s’intéresse à la nétrine, « une protéine très importante lors du développement embryonnaire, pour la morphogénèse des organes, mais qui n’est ensuite normalement plus présente chez l’adulte », explique le Dr Patrick Mehlen, chercheur CNRS et directeur du centre de recherche du Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard à Lyon.

Or, « nous avons montré que la nétrine est produite de façon aberrante dans le cancer, justement pour créer de nouvelles cellules et leur permettre de migrer ailleurs dans le corps : les métastases », poursuit le chercheur, co-fondateur de Netris Pharma.

Dans le détail, la nétrine interagit avec ses récepteurs cellulaires, dont la néogénine, pour permettre la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules tumorales. C’est-à-dire leur passage de cellules épithéliales à une forme mésenchymateuse. Un mécanisme baptisé EMT, au cœur du développement métastatique. « Dans le cancer du pancréas, nous savons que l’EMT est un facteur de résistance au traitement », ajoute le Dr Mehlen.

L’équipe de recherche entend alors développer un candidat médicament, capable de bloquer la nétrine « afin d’obtenir une activité anti-tumorale. C’est là que Netris Pharma est né », raconte le chercheur.

Un anticorps anti-nétrine est ainsi développé – le NP137– puis testé en phase 1 sur des patients atteints de cancers pour en évaluer sa toxicité. Avec de premiers résultats concluants : d’une part le NP137est très bien toléré – « c’était attendu, car la nétrine n’est pas exprimée chez les adultes sains, la bloquer n’a donc pas d’incidence », glisse Patrick Mehlen  – d’autre part, « notre anticorps a permis de bloquer l’EMT au niveau des tumeurs ».

Taux de survie doublé

En 2023, l’équipe de Netris Pharma se lance donc dans un essai clinique de phase 1b pour mesurer l’efficacité de son candidat médicament chez 43 patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé et non résécables, coordonné par le CHU de Grenoble dans 9 centres cliniques en France. L’anticorps est associé à un protocole de chimiothérapies classiques, le Folfirinox composé de 4 médicaments. Et les résultats, publiés en avril dernier dans Nature, « sont très excitants », se réjouit le cofondateur de la start-up.

Déjà, cette thérapie innovante a permis de réduire la taille des tumeurs et de multiplier par quatre les patients éligibles à la chirurgie du cancer du pancréas. Une avancée importante, car « chez la plupart des patients, le cancer du pancréas a tellement progressé que le clinicien ne peut plus proposer de chirurgie », rappelle le Dr Mehlen. Ainsi, le traitement par NP137 associé au Folfirinox a permis de faire passer le taux de patients éligibles à la chirurgie de 6% à 23%, et « donc d’augmenter leurs chances de survie ».

Deuxième enseignement : l’anticorps de Netris Pharma est d’autant plus efficace lorsqu’il est administré chez des patients exprimant la néogénine, le récepteur à la nétrine à la surface des cellules tumorales. « Chez ces patients, les résultats sont impressionnants puisque l’on double la survie ! », s’enthousiasme le Dr Mehlen. Alors qu’habituellement la survie moyenne chez ce type de patient est autour de 15 mois, elle était de 28 mois avec le NP137 combiné à la chimiothérapie.

Cibler la nétrine ? Une première

« Nous sommes les premiers au monde à cibler la nétrine, c’est une approche scientifiquement novatrice », se réjouit Christophe Guichard, directeur financier de Netris Pharma. D’autant plus que la protéine ne se trouve pas seulement dans les métastases issues du cancer du pancréas, mais « dans la plupart des tumeurs solides », précise le Dr Mehlen. Un mécanisme commun à toutes les tumeurs qui offre un espoir pour de nombreux malades. Aussi, d’ici quelques semaines, la startup présentera les résultats de son essai clinique dans le carcinome hépatocellulaire. « Nous allons également lancer un essai clinique de phase2b sur son efficacité dans la résistance à l’immunothérapie dans le cancer tête et cou », ajoute Patrick Mehlen.

Avec aujourd’hui une dizaine de brevets déposés, Netris Pharma a bénéficié dès le début de l’accompagnement de CNRS Innovation mais aussi de la Fondation Arc. La start-up vient de décrocher un financement de 7,25 millions d’euros d’Horizon Europe, pour poursuivre ces essais cliniques.

Prochaine étape donc : monter une étude randomisée de plus grande ampleur, avec 250 patients atteints de cancer du pancréas recrutés en France via le réseau Unicancer, mais aussi en Espagne et en Allemagne. Avec un protocole d’injections tous les 15 jours de l’anticorps puis de la chimiothérapie, l’objectif sera aussi de confirmer l’intérêt de l’expression du biomarqueur, la néogénine.

Des espoirs au-delà du cancer

À terme, « notre objectif sera de regarder le plus de combinaison anti tumorales possibles », anticipe Patrick Mehlen. « En ciblant la nétrine, nous pourrons potentiellement nous adresser aux patients atteints de ces cancers sur la planète », imagine aussi Christophe Guichard, qui espère une mise sur le marché en Europe, aux États-Unis ou encore en Chine, où les cancers hépatocellulaires sont très répandus.

Netris Pharma anticipe ainsi une mise sur le marché européen de son anticorps autour de 2030 pour l’indication de résistance à l’immunothérapie dans le cancer tête et cou et, « autour de 2032 pour le cancer du pancréas », souligne le cofondateur de la start-up.

Des espoirs qui vont même bien au-delà de l’oncologie, car la nétrine est aussi exprimée dans… l’endométriose ! « Le processus d’EMT se retrouve dans les lésions d’endométriose, ces cellules qui migrent en dehors de l’endomètre dans un mécanisme assez semblable finalement à celui des métastases », avance le Dr Mehlen. Sur ce volet, Netris Pharma est ainsi accompagné par BPI France pour lancer des essais cliniques de phase 1 et 2 autour de cette maladie gynécologique, avant la rentrée prochaine.