La glycoprotéine G du VSV, levier d’une nouvelle génération de thérapies

À l’origine de cette histoire, il y a une question de virologie fondamentale, presque académique : comment un virus enveloppé parvient-il à pénétrer dans une cellule pour y libérer son matériel génétique ? Derrière ce mécanisme se cache une machinerie moléculaire d’une extrême sophistication, que l’équipe de chercheurs menée par Yves Gaudin et Aurélie Albertini de l’Institut de biologie intégrative de la cellule (I2BC -CNRS / Université Paris-Saclay / CEA) étudie depuis des années. Leur terrain d’exploration : la stomatite vésiculaire (VSV), un parent proche du virus de la rage, connu pour sa capacité à fusionner avec les membranes cellulaires.

Chez les virus enveloppés, l’entrée dans la cellule repose sur deux étapes clés : l’attachement à un récepteur cellulaire, puis la fusion entre la membrane virale et celle de la cellule. Dans le cas du VSV, ces deux fonctions sont portées par une seule et même protéine, la glycoprotéine G. « Cette glycoprotéine reconnaît d’abord un récepteur à la surface de la cellule, ce qui déclenche l’endocytose du virus. L’acidification du compartiment cellulaire entraîne ensuite un changement de conformation de la protéine, induisant la fusion des membranes et la libération du génome viral », explique Yves Gaudin.

Pour les chercheurs, comprendre finement ce mécanisme n’avait au départ rien d’un projet appliqué. Grâce à la cristallographie aux rayons X, l’équipe est parvenue à résoudre la structure tridimensionnelle de la glycoprotéine G, seule puis en complexe avec son récepteur cellulaire, le récepteur du LDL. « Nous avons pu identifier précisément quels acides aminés de G étaient impliqués dans l’interaction avec le récepteur. À notre grande surprise, seulement deux résidus jouaient un rôle déterminant », souligne Aurélie Albertini.

Découpler reconnaissance et fusion : une découverte clé

En modifiant ces résidus, les chercheurs obtiennent une glycoprotéine incapable de reconnaître son récepteur naturel, mais qui conserve intactes ses propriétés de fusion membranaire en milieu acide. Autrement dit, il est possible de découpler la reconnaissance de la cellule cible du mécanisme de fusion. « Nous avions des virus qui ne pouvaient plus entrer dans aucune cellule, mais qui conservaient un potentiel de fusion intact dès lors qu’on les plaçait dans un environnement acide », résume Yves Gaudin.

Cette découverte, publiée en 2018*, ouvre un champ d’applications considérable. En théorie, il devient envisageable de rediriger cette machinerie virale vers n’importe quel type cellulaire, à condition de lui greffer un nouveau système de reconnaissance. Une perspective particulièrement prometteuse pour la thérapie génique, l’oncovirothérapie ou encore la délivrance ciblée de médicaments.

À l’époque pourtant, les financeurs n’avaient pas compris l’impact de cette découverte. « Tout ce travail était initialement de la recherche fondamentale. Nous cherchions à comprendre un mécanisme biologique, pas à développer une technologie. Néanmoins, nous avons vite compris l’ampleur des applications potentielles », insiste Yves Gaudin.

Quand la science fondamentale rencontre la valorisation

C’est précisément à ce moment-là que le rôle du CNRS et de CNRS Innovation devient central. En 2017, juste avant la publication des résultats, une première déclaration d’invention est déposée, suivie d’un dépôt de demande de brevet**. « L’accompagnement du CNRS commence lors du dépôt de la déclaration d’invention. C’est le point de départ du processus de valorisation », rappelle Brahim Sennane, chargé d’affaires expert en transfert de technologies chez CNRS Innovation.

À partir de 2018, CNRS Innovation accompagne l’équipe dans la structuration et le suivi du projet, la protection de la propriété intellectuelle et la consolidation des premières démarches de maturation technologique. En lien avec l’Institut de CNRS biologie, un soutien financier de prématuration a été apporté au projet afin de poursuivre les développements, notamment l’association de G avec des nanobodies — de petits anticorps dérivés de ceux de camélidés — pour conférer une spécificité de ciblage à la glycoprotéine modifiée. Après plusieurs itérations et un travail d’évolution expérimentale, l’équipe parvient à restaurer une infectiosité efficace, associée à une spécificité de ciblage. « Il y avait un cheminement très clair, de la découverte scientifique vers une technologie à fort potentiel applicatif. Notre rôle a été ensuite de confronter la technologie aux acteurs industriels en France et à l’étranger en vue de concrétiser un intérêt du marché », explique Brahim Sennane.

Une technologie qui séduit à l’international

Le véritable tournant intervient lorsque des équipes américaines s’emparent de la technologie, la reproduisent et la déploient dans des applications de thérapie cellulaire et génique. « Le signal marché est venu très clairement de l’international. Des acteurs disposant d’une expertise de développement technologique et clinique validant le potentiel de la technologie », souligne Brahim Sennane. Une licence exclusive est alors négociée avec un partenaire américain en 2021, qui conclut à son tour des sous-licences avec des entreprises pharmaceutiques. Aujourd’hui, la technologie issue de cette recherche académique française est engagée dans des programmes cliniques. « C’est une très belle réussite de valorisation de la science fondamentale, avec un impact direct sur des patients », se félicite Brahim Sennane.

En parallèle, l’équipe poursuit ses travaux et publie en 2025* une nouvelle approche intégrée, combinant reconnaissance et fusion au sein d’une seule protéine chimérique, ciblant spécifiquement des récepteurs surexprimés dans certains cancers, notamment du sein. « Avoir une seule protéine présente des avantages, notamment pour les virus oncolytiques dont le génome est de taille limitée », précise Yves Gaudin. Cette nouvelle approche technologique séduit d’autres sociétés de biotechnologies, CNRS Innovation se donne l’ambition de concrétiser de nouveaux partenariats de licences permettant le développement de biothérapies innovantes pour les traitements de cancers et des maladies auto-immunes.

La preuve par l’exemple du rôle stratégique de la recherche fondamentale

Au-delà de la réussite technologique, ce projet illustre de manière exemplaire la valeur stratégique de la recherche fondamentale. « La science de base est souvent décriée comme inutile, mais c’est elle qui permet de produire des innovations de rupture », rappelle Yves Gaudin. Un constat partagé par Aurélie Albertini : « Sans cette liberté d’explorer des questions fondamentales, nous n’aurions jamais imaginé ces applications thérapeutiques ».

Pour CNRS Innovation, cette trajectoire est emblématique. « C’est la démonstration qu’une interaction étroite et durable entre chercheurs et valorisation peut transformer une découverte académique en technologie à fort impact sociétal », conclut Brahim Sennane. Une dynamique que l’équipe entend poursuivre, avec une nouvelle approche enzymatique déjà protégée par une récente demande de brevet et l’ambition affirmée de continuer à faire émerger, à partir de la science fondamentale, les biothérapies de demain.